Infarma Medycyna praktyczna

Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii w 2011 roku

prof. dr hab. med. Jacek Roliński, lek. Ewelina Grywalska

Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

 

Tegorocznymi laureatami Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii zostali Bruce Beutler, Jules Hoffmann i Ralph Steinman, którym przyznano to wyróżnienie w uzna­niu ich zasług na polu odkryć dotyczących funkcjonowania układu odpornościowego. Badacze skupili swą uwagę na poszukiwaniu cząsteczek i szlaków przekaźnictwa sygnałowego zaangażowanych w obronę organizmu gospodarza przed czynnikami zakaźnymi. Bruce Beutler i Jules Hoffmann odkryli receptory białkowe umożliwiające rozpoznawanie drobnoustrojów i aktywację nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Ralph Steinman natomiast jest odkrywcą komórek dendrytycznych, cechujących się zdolnością do aktywacji i regulacji odporności swoistej, która stanowi drugą linię obrony przed patogenami.

 

Pierwszą barierę zabezpieczającą przed drobno­ustrojami stanowi wrodzona (nieswoista) odpowiedź odpornościowa (ryc. 1.), dzięki której dochodzi do niszczenia patogenów i inicjowania procesu zapalnego, mającego obronić gospodarza przed ich atakiem. Jeśli czynnikom infekcyjnym uda się przekroczyć tę barierę, aktywacji ulega swoista odpowiedź immuno­logiczna, w której uczestniczą m.in. limfo­cyty B i T oraz przeciwciała skierowane przeciwko danemu antygenowi. Czynniki te są zdolne do zniszczenia zakażonych komórek. Po kontakcie z patogenem wytwarza się pamięć immunologiczna, która pozwala na szybszą i silniejszą mobilizację sił obronnych organizmu w przypadku ponownego kontaktu z tym samym antygenem. Dopiero prace Beutlera, Hoffmanna i Steinmana wyjaśniły procesy powodujące aktywację odporności swoistej i skomplikowane zależności między odpowiedzią wrodzoną i nabytą na antygeny endo- i egzogenne.

Profesor Bruce Alan Beutler, urodzony w Chicago w 1957 roku, jest immunologiem i genetykiem. Ukończył studia medyczne na Uniwer­sytecie w Chicago w 1981 roku. Obecnie jest kierownikiem dwóch ważnych amerykańskich ośrodków badawczych: Center for the Genetics of Host Defense Centrum Medycznego Południowo
-Zachodniego Uniwersytetu Teksańskiego w Dallas w Teksasie oraz Katedry i Zakładu Genetyki w The Scripps Research Institute w La Jolla w stanie Kalifornia. Od najmłodszych lat rozwijał zainteresowania medyczne, zaszczepione przez ojca, Ernesta Beutlera, profesora hematologii i genetyki. Doświadczenie zdobywał pod opieką wybitnych naukowców, takich jak Susumu Ohno (badania nad genetyką ssaków i ewolucją), Abraham Braude (prace na temat lipopolisacharydu [LPS]) czy Patricia Spear (ekspert w zakresie badań nad wirusem Herpes simplex). Ta współpraca zainspirowała Noblistę do wdrożenia badań nad zrozumieniem wrodzonych mechanizmów obronnych przed czynnikami infekcyjnymi, co uczyniło go pionierem odkryć dotyczących odporności nieswoistej i procesu zapalnego. Beutler opisał rolę czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor – TNF) w rozwoju wstrząsu septycznego, indukowanego przez endotoksynę. Ponadto jego badania leżą u podstaw wynalezienia rekombinowanego białka receptorowego p75 Fc, powiązanego z częścią Fc ludzkiej IgG1, które wiąże się z TNF, przeciwdziałając jego aktywności. Cząsteczka ta, nazwana później etanerceptem, znalazła zastosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, łuszczycy i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, a jej skuteczność jest sprawdzana w przypadku innych chorób autoimmunizacyjnych. Analizując aktywujący wpływ LPS na komórki układu odpornościowego, Beutler uznał, że produkcja TNF zachodzi pod wpływem związania się LPS z receptorem. Identyfikacji receptora dokonał metodą klonowania pozycyjnego locus Lps, który odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi organizmu ssaków na LPS. W 1998 roku Beutler wraz ze współpracownikami wykazał, że myszy odporne na działanie LPS mają zmutowany gen, który cechuje podobieństwo do genu Toll muszki owocowej (Drosophila melanogaster). Beutler odkrył mechanizm rozwoju pierwszych etapów zakażeń bakteryjnych w organizmie, stwierdzając, że receptor TLR4, należący do rodziny receptorów Toll podobnych (Toll like receptors – TLR), jest receptorem dla LPS. Dzięki Beutlerowi wiemy dziś, że rodzina TLR zalicza się do receptorów rozpoznających patogeny (patogen recognition receptors – PRR). Poszczególne podrodziny TLR wykazują powinowactwo do różnych rodzajów czynników zakaźnych oraz biorą udział w rozwoju uogólnionego stanu zapalnego i wstrząsu septycznego. Odgrywają również ważną rolę w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych.

Biolog, profesor Jules A. Hoffmann urodził się w 1941 roku w Echternach w Luksemburgu. Studiował na Uniwersytecie w Strasburgu, gdzie w roku 1969 obronił pracę doktorską. Po uzyskaniu stopnia doktora odbywał praktykę na Uniwersytecie w Marburgu, po czym powrócił do Strasburga, gdzie w latach 1974–2009 kierował laboratorium doświadczalnym. Był również dyrektorem Instytutu Biologii Molekularnej w Strasburgu, a w latach 2007–2008 przewodniczącym Francuskiej Akademii Nauk. Obecnie zarządza Krajowym Centrum Badań Naukowych w Strasburgu (Centre National de la Recherche Scientifique). Najważniejszym dokonaniem uczonego było odkrycie w 1996 roku mechanizmu, w jaki organizm Drosophila melanogaster broni się przed zakażeniami. Hoffmann zakażał muszki posiadające zmutowany szereg genów (w tym Toll) bakteriami lub grzybami. Owady ze zmutowanym genem Toll szybko ginęły, ponieważ nie mogły się efektywnie bronić przed zakażeniami. Hoffmann stwierdził, że produkt genu Toll jest zaangażowany w proces rozpoznania drobnoustrojów, a jego aktywacja jest niezbędna do skutecznej obrony przed nimi.

Odkrycia Beutlera i Hoffmanna przyczyniły się do rozwoju badań nad odpornością nieswoistą. Dzięki nim wiemy, że poszczególne mutacje w TLR mogą powodować szereg zmian w odpowiedzi organizmu na patogen – od zwiększonej podatności na infekcje do rozwoju przewlekłych chorób zapalnych.

Profesor Ralph Marvin Steinman, urodzony w 1943 roku w Montrealu, w Kanadzie, nie zdą­żył się dowiedzieć o swojej nagrodzie. Zmarł 30 wrześ­nia 2011 roku, 3 dni przed ogłoszeniem nazwisk laureatów. Był absolwentem biologii i chemii Uniwersytetu McGilla w Kanadzie. W 1968 roku ukończył studia medyczne na Uniwersytecie Harvarda w Bostonie. Od 1970 roku był pracownikiem Uniwersytetu Rockefellera w Nowym Jorku, gdzie w 1988 roku zdobył tytuł profesora immunologii. Steinman w 1973 roku opisał występujące w śledzionie myszy komórki gwiaździste silnie indukujące pierwotną odpowiedź immunologiczną i nazwał je komórkami dendrytycznymi (ryc. 3.). Swój kształt zawdzięczają cienkim, rozłożonym w różnych płaszczyznach wypustkom cytoplazmatycznym, których długość przekracza 10 μm. Wypustki komórek dendrytycznych krążących we krwi (nazywanych komórkami welonowatymi) pozostają w ciągłym ruchu, co nie tylko ułatwia ich przemieszczanie się, ale również zwiększa powierzchnię kontaktu z napotkanymi antygenami. Steinman zauważył również, że komórki dendrytyczne mają zdolność do fagocytozy oraz pinocytozy krążących cząsteczek i po wchłonięciu antygenu podążają drogą chłonki i krwi do wtórnych narządów limfatycznych. Stwierdził wraz ze swoimi współpracownikami, że komórki dendrytyczne wywodzą się ze szpiku kostnego, a ich morfologia zmienia się w zależności od stopnia dojrzałości i pełnionej funkcji – na przykład w naczyniach chłonnych doprowadzających wypustki komórek przybierają kształt welonów (stąd nazwa „komórki welonowate”). Steinman wykazał także, że w warunkach in vitro niedojrzałe komórki dendrytyczne można uzyskać, hodując monocyty krwi obwodowej w obecności interleukiny 4 i czynnika wzrostu monocytów i makrofagów, a do indukcji ich dojrzewania używał różnych podłoży. Wykazał wraz z innymi badaczami, że komórki dendrytyczne biorą udział w pochłanianiu bakterii (w tym prątka gruźlicy) i w aktywacji odpowiedzi immunologicznej przeciwko niemu, oraz że są podatne na zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności, przekazując go i zakażając w ten sposób limfocyty pomocnicze T CD4+. Badał również wpływ innych wirusów na dojrzewanie i czynność komórek dendrytycznych. Wykazał, że komórki dendrytyczne są najważniejszym ogniwem w indukcji swoistej odpowiedzi immunologicznej, gdyż tylko one mają zdolność do indukcji pierwotnej odpowiedzi ze strony limfo­cytów T, które z kolei odgrywają kluczową rolę w drugiej linii obrony przed antygenami, we wspomaganiu limfocytów B oraz w rozwoju pamięci immunologicznej. Mimo początkowego sceptycznego podejścia większości badaczy do śmiałych tez stawianych przez Steinmana obecnie dogmatem stało się stwierdzenie, że komórki dendrytyczne są najważniejszymi komórkami prezentującymi antygen. Poznanie funkcji odkrytych przez Steinmana komórek oraz opracowanie strategii pozyskiwania i hodowli dużej ich liczby, wprowadzania do nich antygenów, a w końcu wybranie optymalnej drogi podania (podskórnej, dożylnej, dowęzłowej czy też bezpośrednio do guza) szczepionki przeciwnowotworowej przygotowanej na bazie komórek dendrytycznych, w czym również Noblista miał czynny udział, dało podstawy do zastosowania ich w immunoterapii chorób rozrostowych, a także wzbudzania odpowiedzi odpornościowej przeciwko czynnikom zakaźnym.

Tegorocznym laureatom najważniejszej nagro­dy świata nauki zawdzięczamy poznanie zasad funkcjonowania układu immunologicznego i mechanizmów doprowadzających do jego aktywacji. Ich odkrycia umożliwiły wyjaśnienie procesów wiodących do pobudzenia odporności nieswoistej i swoistej. Oprócz prezentowania cennych walorów poznawczych, wyniki ich badań rzuciły nowe światło na pato­genezę licznych chorób, otworzyły wiele możliwości zapobiegania i leczenia zakażeń oraz przewlekłych chorób zapalnych i nowotworów.

 

 

Ryc. 1. Składowe aferentne i eferentne nieswoistej odpowiedzi odpornościowej organizmu. Każda z nich zawiera komponent humoralny i komórkowy. Na podstawie: Beutler B.: Innate immunity: an overview. Molecular Immunology, 2004; 40: 845–859. Skróty: C3b – składowa dopełniacza C3b, FMLP – formylo metionylo leucylo fenyloalanina, LBP – lipopolisacharyd wiążący białko, NOD1, NOD2 – wiążąca nukleotydy, oligomeryzująca domena zawierająca proteinę 1 lub 2, TLR – receptory Toll podobne

 

  komponent aferentny komponent efektorowy
komponent humoralny LBP, CD14, kolektyny, properdyna, C3b, pentraksyny cytokiny, peptydy przeciwbakteryjne, lizozym, dopełniacz, laktoferryna, białka ostrej fazy
komponent komórkowy TLR, dektyna-1, CD14, receptor FMLP, NOD1, NOD2 peptydy przeciwbakteryjne, proteazy, lipazy, glikozydazy, molekuły adhezyjne

 


Ryc. 2. Dojrzała komórka dendrytyczna barwiona CSFE w projekcji 3D (zdjęcie z mikroskopu konfokalnego wykonane w Katedrze i Zakładzie Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie)