dr n. med. Ernest Kuchar

Badania kliniczne są długimi i żmudnymi procesami potrzebnymi, by żaden lek ani żadna szczepionka nie znalazła się na rynku bez dokładnego zbadania korzyści płynących ze stosowania i potencjalnych skutków ubocznych. Szczepionki, zanim zostaną zarejestrowane, są oceniane w szeregu jasno określonych badań klinicznych pozwalających określić ich bezpieczeństwo, immunogenność i skuteczność. Wszystkie badania kliniczne podlegają międzynarodowym zasadom etycznym i miejscowym regulacjom prawnym. Dobra praktyka kliniczna (Good Clinical Practice – GCP) została zdefiniowana w czasie międzynarodowej konferencji harmonizacyjnej (International Conferences on Harmonization - ICH): jako taki standard projektowania, prowadzenia, monitorowania i audytu badań, jak też gromadzenia i analizy danych oraz przygotowywania wyników badań klinicznych, który gwarantuje, że zgromadzone dane i ogłoszone wyniki są wiarygodne i dokładne, a prawa, zdrowie i poufność danych uczestników badania jest chroniona”.

Celem badań klinicznych nowej szczepionki jest określenie, czy jest bezpieczna i skuteczna przy stosowaniu u ludzi. Szczepionki są szczególnymi produktami leczniczymi. Przed wprowadzeniem na rynek są zwykle poddawane rygorystycznej ocenie w badaniach klinicznych przez wiele lat. Wynika to po pierwsze ze znacznie szerszych wskazań do stosowania niż typowych leków. Szczepionki zwykle są przeznaczone dla całych wybranych grup wiekowych zdrowej populacji, najczęściej niemowląt i małych dzieci. Z tego powodu wymagania co do ich bezpieczeństwa stosowania są zaostrzone. Drugim wyróżnikiem szczepionek jest cel i mechanizm działania. Celem szczepienia jest wzbudzenie swoistej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do antygenów zawartych w szczepionce by uchronić osobę szczepioną przed zachorowaniem na chorobę zakaźną. Odpowiedź na podanie szczepionki najczęściej mierzy się mianem swoistych przeciwciał, co jest pośrednim dowodem skuteczności.

Eksperymentalne szczepionki, podobnie jak klasyczne leki, są najpierw testowane w badaniach laboratoryjnych oraz na zwierzętach celem wstępnej oceny bezpieczeństwa i immunogenności. Jeżeli wyniki przeprowadzonych badań są korzystne, przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (wydawane przez EMA w Unii Europejskiej, czy FDA w Stanach Zjednoczonych), nowa szczepionka musi pomyślnie przejść kilka etapów badań klinicznych na ludziach. Klasycznie, badania kliniczne przeprowadza się w trzech etapach. Ich wyniki będą stanowić podstawę dokumentacji wniosku o uzyskanie pozwolenia składanej do organów regulacyjnych. W badaniach leków, w fazie I zazwyczaj ocenia bada się profil bezpieczeństwa i farmakokinetykę nowego leku na małej grupie (10-50) zdrowych dorosłych ochotników. Skuteczność leku ocenia się dopiero w fazie II, gdy po raz pierwszy badania przeprowadza się na populacji docelowej - grupie 50-100 chorych. W tej fazie bada się także różne sposoby dawkowania, celem określenia optymalnej dawki leku. Wreszcie, w fazie III przeprowadza się na dużą skalę badania skuteczności i bezpieczeństwa w danej populacji pacjentów, zazwyczaj rekrutując ponad 3000 chorych. Wbrew powszechnemu przekonaniu, każda faza badania klinicznego nie stanowi pojedynczego, odrębnego badania. Znacznie częściej, każda faza będzie składała się z licznych oddzielnych eksperymentów klinicznych (trial), które mają na celu zgromadzenie dostatecznej ilości danych niezbędnych do przejścia do dalszych etapów i ostatecznie wprowadzenia leku na rynek.
W badaniach klinicznych szczepionek podział na fazy kliniczne różni się nieco od stosowanych w badaniach tradycyjnych leków. Główną przyczyną jest to, że szczepionki są przede wszystkim przeznaczone dla zdrowych osób jako środek zapobiegawczy, natomiast leki przeznaczone przede wszystkim do leczenia pacjentów z istniejącymi wcześniej schorzeniami. Z wymienionych względów badania szczepionek i leków różnią się sposobami oceny skuteczności. W większości badań klinicznych, aby wykazać, że szczepionka działa, szuka się "markerów zastępczych", surogatów skuteczności klinicznej, które można oznaczyć we krwi osób szczepionych. Będzie to polegało na ocenie odpowiedzi immunologicznej wzbudzanej przez szczepionki, np. liczby swoistych komórek T lub miana przeciwciał, zdolnych do neutralizacji określanego drobnoustroju chorobotwórczego np. wirusa lub toksyny bakteryjnej. Z wymienionych względów zwykle nie oddziela się sztucznie oceny bezpieczeństwa od oceny skuteczności. W każdej fazie badań klinicznych będą dostępne dane dotyczące wytwarzania swoistych przeciwciał, których nie można ignorować. W badaniach klinicznych szczepionek poszczególne fazy badań klinicznych będą różnić się przede wszystkim liczebnością badanej grupy. Im więcej uczestników tym ocena bezpieczeństwa szczepionki będzie dokładniejsza, gdyż będzie można wykryć coraz rzadsze działania niepożądane, zwane tu niepożądanymi odczynami poszczepiennymi. Dlatego właśnie wszystkie fazy przeprowadza się w postaci  badań z randomizacją i grupą kontrolną, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (tzn. ani pacjent ani prowadzący go lekarz nie wie, jaki preparat podaje się pacjentowi). W badaniach porównuje się bezpieczeństwo i skuteczność szczepionki w stosunku do nieaktywnego placebo lub kontroli, którą może być inna zarejestrowana szczepionka, przynosząca potencjalne korzyści badanej populacji np. szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A, czy meningokokom typu C. Jeżeli na rynku dostępna jest już szczepionka przeciwko tej samej chorobie, podczas fazy III najprawdopodobniej będą wymagane badania porównawcze z istniejącym produktem, co wynika z wymogów etycznych i prawnych.  Przypomnę że badanie kliniczne szczepionek jest podobnie jak badania leków eksperymentem leczniczym zdefiniowanym w Polsce przez Ustawę o zawodzie lekarza i lekarza dentysty  (rozdz. 4) jako „wprowadzenie przez lekarza nowych lub tylko częściowo wypróbowanych metod diagnostycznych, leczniczych lub profilaktycznych w celu osiągnięcia bezpośredniej korzyści dla zdrowia osoby leczonej.

Warunkiem przeprowadzenie eksperymentu jest wymóg by „dotychczas stosowane metody medyczne nie są skuteczne lub jeżeli ich skuteczność nie jest wystarczająca”. Co w przypadku szczepionek zawęża prowadzenie badan z wykorzystaniem placebo, Możliwe jest natomiast porównanie badanej szczepionki z dotychczas stosowaną. W przypadku szczepionek możliwe i często wykorzystywane jest korzystanie z surogatów efektywności klinicznej w postaci immunogenności mierzonej stężeniem swoistych przeciwciał uzyskanych po eksperymentalnym szczepieniu.  Jeśli wiadomo, że określony poziom swoistych przeciwciał może chronić przed zachorowaniem, to wykorzystuje się poziom przeciwciał jako zastępczy wskaźnik skuteczności i badania kliniczne mają na celu wykazanie nie mniejszej immunogenności („non-inferiority”).  Przykładowo oceny skuteczności klinicznej 10-walentnej i 13-walentnej szczepionki pneumokokowej w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej dokonano drogą pośrednią, porównując immunogenność szczepionek ze standardem wyznaczonym przez pierwszą 7-walentną koniugowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom.  Bezpośrednia ocena skuteczności wymagałaby uczestniczenia w badaniach nieszczepionej grupy kontrolnej, a wówczas niepotrzebnie narażano by dzieci na ryzyko powikłań zakażeń pneumokokowych. Podobnie postępowano przy dopuszczaniu do użycia nowych koniugowanych szczepionek przeciwko Haemophilus influenzae typu b i przeciwko meningokokom grupy C.

Gdy brakuje „markera zastępczego” niezbędne będzie wykazanie skuteczności „w polu” (field study), co wymagać będzie przeprowadzenia dużych badań, tak by można było wykazać, że zaszczepiona populacja jest chroniona przez zachorowaniami występującymi w naturalnie w populacji w porównaniu grupą kontrolną. Gdy występują określone, liczne "grupy ryzyka", wśród których choroba występuje znacznie częściej (np. rodowici mieszkańcy Alaski, częściej chorujący na inwazyjne zakażenia pneumokokowe) można grupę ryzyka zaszczepić, a następnie porównać czy wskaźniki zachorowań spadły względem grupy kontrolnej. Im częstsze występowanie choroby w badanej populacji, tym łatwiej (mniejsza liczebność, krótszy czas obserwacji) będzie można wykazać skuteczność szczepionki.

Badania szczepionek wiążą się z większymi problemami etycznymi i prawnymi niż badania leków. Profilaktyka chorób zakaźnych za pomocą szczepień skupia się na populacji niemowląt i małych dzieci, które z racji braku naturalnej odporności odnoszą największe korzyści, zatem badania kliniczne również przeprowadza się na tych grupach wiekowych. Dziecko ze względu na wiek nie może samodzielnie wyrazić zgody na udział w badaniu. Wymagana jest zgoda obu rodziców lub opiekunów, na których nie można wywierać wpływu np. przez oferowanie gratyfikacji czy innych korzyści. Ze względów etycznych do badań nie można kwalifikować dzieci z nieuregulowaną sytuacją prawną bądź przebywających w i instytucjach opiekuńczych.

Fazy badań klinicznych

Faza I

Badanie pierwszej fazy jest pierwszym doświadczeniem klinicznym, w którym nowa  eksperymentalna szczepionka zostanie podana ludziom. Proces, ten może trwać do 2 lat i zwykle obejmuje grupę od 20 do 100 ochotników. Podstawowym celem fazy I jest zebranie danych na temat bezpieczeństwa, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ewentualne skutki uboczne szczepionki. Badanie może również dostarczyć danych dotyczących dawki i schematu podawania, koniecznych do uzyskania optymalnej odpowiedzi immunologicznej.

Ochotnicy biorący udział w fazie I mogą różnić się wiekiem od grupy docelowej, dla której przeznaczona jest nowa szczepionka. Zdarzało się, badania I fazy były prowadzone na dorosłych ochotnikach, mimo, że szczepionka była przeznaczona dla dzieci.

Jeżeli obserwacje poczynione w fazie I pokazują, że eksperymentalna szczepionka jest bezpieczna, dobrze tolerowana i wydaje się być obiecująca, może awansować do fazy II.

Faza II

Badania fazy drugiej mogą trwać dłużej niż 2 lata i obejmują od 100 do 300 ochotników. W tej fazie zbiera się więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania i immunogenności.

Wieloletnie badania kliniczne szczepionek można czasami przyspieszyć dzięki badaniom fazy pośredniej (fazy IIb), które umożliwiają wstępną ocenę skuteczności nowej szczepionki (efficacy), przez porównanie zapadalności wśród ochotników z grupy szczepionej i nieszczepionej grupy kontrolnej. Badania fazy IIb, znane również "proof-of-concept" są mniejsze niż typowe badanie III fazy i zazwyczaj wymagają udziału 2 000 do 9 000 ochotników. Warunkiem przeprowadzenia badań fazy IIb jest istnienie ludzkiego modelu choroby. Badania te mogą być uzasadnione z punktu widzenia etyki, pod warunkiem rygorystycznego przestrzegania dobrze opracowanego protokołu, prowadzenia przez wykwalifikowanych, etycznych badaczy oraz wprowadzenia ścisłych zabezpieczeń dla uczestników.

Faza III

Najbardziej obiecujące szczepionki kandydackie przechodzą do fazy III, zaprojektowanej z udziałem 10 000 lub więcej ochotników. Badania fazy III, które mogą trwać do 4 lat, są zaprojektowane w celu zapewnienia wystarczającej ilości danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności by uzyskać akceptację organów rejestrujących i nadzorczych. Ze względów etycznych w USA wprowadzono ustawowo (Bioshield Act) zasadę badania skuteczności szczepień na modelach zwierzęcych, bo trudno byłoby sobie wyobrazić badanie skuteczności szczepień przeciwko śmiertelnym chorobom jak wścieklizna czy gorączka krwotoczna Ebola z nieszczepioną grupą kontrolną.

Podsumowanie

Szczepionki są szczególnymi produktami leczniczymi ze względu na znacznie szersze wskazania do stosowania niż typowe leki, co zwiększa wymagania dotyczące ich bezpieczeństwa oraz ze względu na unikalny, immunologiczny mechanizm działania. Celem szczepienia jest wzbudzenie swoistej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do antygenów zawartych w szczepionce, dlatego w badaniach klinicznych ocenia się poza bezpieczeństwem i skutecznością także immunogenności nowej szczepionki. Przed dopuszczeniem dostosowania szczepionki są oceniane w wieloetapowych badaniach klinicznych, które podlegają międzynarodowym zasadom etycznym „dobrej praktyki klinicznej” i miejscowym regulacjom prawnym. W badaniach klinicznych szczepionek podział na fazy kliniczne różni się od stosowanych w badaniach tradycyjnych leków. W każdej fazie badań klinicznych dostępne są dane dotyczące immunogenności, dlatego kolejne  fazy badań klinicznych różnią się głównie liczebnością badanych grup. Wszystkie fazy przeprowadza się w postaci badań z randomizacja i grupą kontrolną, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Jeżeli na rynku dostępna jest już skuteczna szczepionka przeciwko tej samej chorobie, podczas fazy III wymagane jest porównanie z dostępnym już produktem.

Piśmiennictwo:

1. Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 r. o zawodach lekarza i lekarza dentysty (t.j. Dz.U. z 2005 r. nr 226, poz. 1943 z późn. zm.)
2. Halloran, M. Elizabeth; Longini, Ira M., Jr.; Struchiner, Claudio J. (2010). Design and analysis of vaccine studies. Statistics for biology and health. New York: Springer. ISBN 978-0-387-40313-7.
3. National Insitute of Allergy and Infectious Diseases. Understanding Vaccine Clinical Studies. www.niaid.nih.gov/volunteer/vrc/Pages/understanding.aspx
4. WHO GUIDELINES ON CLINICAL EVALUATION OF VACCINES: REGULATORY EXPECTATIONS.