Nefropatia arystolochowa

prof. dr hab. n. med. Marian Klinger

Tragiczne następstwa mitu o nieszkodliwości preparatów roślinnych i rozwiązana zagadka endemicznej nefropatii bałkańskiej

Dramatyczna historia rozpoczęła się w 1990 roku, gdy w jednej z brukselskich klinik prowadzącej od 15 lat programy odchudzania, postanowiono zastąpić „wspomagające” pigułki (wyciąg z morszczynu, listownicy i sproszkowana trzustka) mieszanką ziół chińskich, która miała się składać z 2 preparatów: Stephania tetrandra i Magnolia officinalis. W ciągu następnych 2 lat 9 kobiet, którym podano „odchudzające” pigułki, musiało rozpocząć dializoterapię z powodu szybko postępującego włóknienia nerek. W badaniach patomorfologicznych pobranych od nich wycinków nerek obserwowano bardzo rozległe zwłóknienie śródmiąższowe.1‑5 W analizie toksykologicznej nie wykryto w pigułkach alkaloidu ziół Stephania tetrandra, co nasunęło podejrzenie, że mogło dojść do ich omyłkowego zastąpienia innym, toksycznym preparatem ziołowym. Podejrzenie okazało się słuszne, i wykazano, że doszło do zamiany Stephania tetrandra na zioło Aristolochia fangchi. Prawdopodobną przyczyną pomyłki był fakt, że oba zioła są zaliczane w tradycyjnej chińskiej klasyfikacji botanicznej do tego samego rodzaju Pin Yin, a dodatkowo ich własne nazwy, Han Fang Ji i Guang Fang Ji brzmią bardzo podobnie. Kwas arystolochowy, główna substancja czynna w Aristolochia fangchi, jest związkiem o dobrze udokumentowanym w modelach doświadczalnych działaniu nefrotoksycznym (uszkodzenie kanalika proksymalnego) i mutagennym.1‑6 Kancerogenny efekt kwasu arystolochowego objawił się znamiennie częstszym występowaniem raka z nabłonka dróg moczowych u kobiet chorujących na nefropatię ziół chińskich. W marskich nerkach usuniętych przed przeszczepieniem nerki w celu zapobieżenia powstaniu nowotworu, zniszczonych przez nefropatię ziół chińskich – wykryto trwałe połączenia metabolitu kwasu arystolochowego z komórkowym DNA, wywołujące onkogenne mutacje w genie TP53 kodującym białko p53 będące supresorem przemiany nowotworowej.7

Ustalenie, że kwas arystolochowy jest sprawcą postępującego śródmiąższowego zwłóknienia nerek, doprowadziło do zmiany nazewnictwa z „nefropatii ziół chińskich” na odzwierciedlającą etiologię nazwę „nefropatia arystolochowa”. Występowanie tej nefropatii wykroczyło znacznie poza jedną brukselską klinikę odchudzania. Do 2012 roku opublikowano na świecie 296 przypadków nefropatii arystolochowej, najwięcej w Belgii (128), w Chinach (116), na Tajwanie (33), a pojedyncze doniesienia pochodzą z wielu krajów. W odniesieniu do Chin i Tajwanu dane są z pewnością bardzo niepełne, ponieważ w ludowej chińskiej medycynie często używa się zamiennie ziół Stephania tetrandra i Aristolochia fangchi. Poza tym rodzaj Aristolochia obejmuje kilkanaście gatunków, a gatunek Aristolochia fangchi występuje w językach chińskim, japońskim i koreańskim pod 5 różnymi nazwami. Co więcej kwas arystolochowy występuje w roślinach rosnących na całym świecie – w Ameryce Południowej, w Indiach, w Afryce, a także w krajach europejskich (Portugalia, Hiszpania).8‑11

W tym miejscu dochodzimy do drugiego oblicza nefropatii arystolochowej, którym jest endemiczna nefropatia bałkańska. Szybko dostrzeżono podobieństwa między nefropatią ziół chińskich a endemiczną nefropatią bałkańską, w której postęp ubytku filtracji kłębuszkowej jest wprawdzie wolniejszy, ale obraz morfologiczny ubogokomórkowego śródmiąższowego zwłóknienia z ogniskowym obrzękiem komórek śródbłonka bardzo zbliżony. Obie jednostki łączy również tendencja do występowania atypii w komórkach nabłonka dróg moczowych i rozwoju na tym podłożu nowotworów.2

Endemiczna nefropatia bałkańska jest spotykana u mieszkańców wiosek położonych wzdłuż dopływów Dunaju w Bośni i Hercegowinie, w Bułgarii, w Chorwacji, w Rumunii oraz w Serbii. Występuje rodzinnie, ale nie w sposób dziedziczny, co wskazuje na współdziałanie czynników środowiskowych i genetycznych. Cechą uderzającą jest ścisłe powiązanie między postępującym śródmiąższowym zwłóknieniem nerek a nowotworami z nabłonka dróg moczowych, rozwijającymi się w 50% przypadków nefropatii bałkańskiej.
Nefropatia bałkańska różni się od nefropatii ziół chińskich wolniejszym tempem ubytku filtracji kłębuszkowej. Schyłkowa faza PChN rozwija się w nefropatii ziół chińskich w ciągu 6 miesięcy do 2 lat, natomiast w nefropatii bałkańskiej po ponad 20 latach.
Na obszarach objętych endemiczną nefropatią bałkańską wśród upraw pszenicy rośnie chwast Aristolochia clematitis, zawierający kwas arystolochowy. U 70% chorych na nefropatię bałkańską wykrywano w korze wycinków nerek – podobnie jak w nefropatii ziół chińskich – połączenia kwasu arystolochowego z komórkowym DNA. Hipotezę zanieczyszczenia mąki pszennej ziarnami Aristolochia clematitis jako głównej przyczyny nefropatii bałkańskiej sformułował na przełomie lat 60. i 70. ubiegłego wieku M. Ivić. Została jednak na długie lata zapomniana, a na pierwszy plan wysunięto możliwość patogenetycznego udziału ochratoksyny A – mykotoksyny o udowodnionym działaniu karcynogennym. Wspomniane wcześniej wykrycie u 70% chorych na nefropatię bałkańską obecności pochodnych kwasu arystolochowego w korze nerki w połączeniu z udokumentowaną ekspozycją na kwas arystolochowy u ponad 95% spowodowało, że kwas ten stał się najbardziej prawdopodobnym czynnikiem wywołującym nefropatię bałkańską, odsuwając ochratoksynę na drugi plan.11,12

PIŚMIENNICTWO

1. Vanherweghem J.L., Tielemans C., Abramowicz D. i wsp.: Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet, 1993; 341: 387–391
2. Cosyns J.P., Jadoul M., Squifflet J.P. i wsp.: Chinese herbs nephropathy: a clue to Balkan endemic nephropathy? Kidney Int., 1994;45: 1680–1688
3. Van Ypersele de Strihou C., Vanherweghem J.L.: The tragic paradigm of Chinese herbs nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant., 1995; 10: 157–160
4. Klinger M.: Acute and chronic tubulointerstitial nephritis. Adv. Clin. Exp. Med., 1998; 7: 47–51
5. Reginster F., Jadoul M., van Ypersele de Strihou C.: Chinese herbs nephropathy presentation, natural history and fate after transplantation. Nephrol. Dial. Transplant., 1997; 12: 81–86
6. Yang L., Li X., Wang H.: Possible mechanisms explaining the tendency towards interstitial fibrosis in aristolochic acid‑induced acute tubular necrosis. Nephrol. Dial. Transplant., 2007; 22: 445–456
7. Nortier J.L., Muniz Martinez M.C., Schmeiser H.H. i wsp.: Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb nephropathy (Aristolochia fangchi). N. Engl. J. Med., 2000; 342: 1686–1692
8. Debelle D.F., Vanherweghem J.L., Nortier J.L.: Aristolochic nephropathy: a worldwide problem. Kidney Int., 2008;74: 158–169
9. Witkowicz J.: Nefropatia arystolochowa. Prz. Lek., 2009; 66: 253–256
10. Yang L., Su T., Li X.M. i wsp.: Aristolochic acid nephropathy: variation in presentation and prognosis. Nephrol. Dial. Transplant., 2012; 27: 292–298
11. De Broe M.E.: Chinese herbs nephropathy and Balkan endemic nephropathy: toward a single entity, aristolochic acid nephropathy. Kidney Int., 2012; 81: 513–515
12. Jelakowic B., Karanovic S., Vukovic‑Lela I. i wsp.: Aristolactam‑DNA adducts are a biomarker of environmental exposure to aristolochic acid. Kidney Int., 2012; 81: 559–567

Opublikowano w miesięczniku Medycyna Praktyczna 3/2013