Infarma Medycyna praktyczna

Perspektywy leczenia farmakologicznego dyslipidemii

prof. dr hab. med. Barbara Cybulska1, prof. dr hab. med. Longina Kłosiewicz-Latoszek1,2

  1. Instytut Żywności i Żywienia w Warszawie
  2. Zakład Medycyny Prewencyjnej i Higieny Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego


Skróty: ALT – aminotransferaza alaninowa, apo – apolipoproteina, AMG 145 – przeciwciało monoklonalne przeciwko PCSK9, AST – amino-transferaza asparaginianowa, CETP – białko transportujące estry cholesterolu, HDL-C – cholesterol frakcji lipoprotein o dużej gęstości, IDL – lipoproteiny o pośredniej gęstości, LDL-C – cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości, MPT – mikrosomalne białko transportujące triglicerydy, PCSK9 – konwertaza proproteiny subtilizyny/keksiny typ 9, REGN727 – przeciwciało monoklonalne przeciwko PCSK9, rHDL – rekon-stytuowane HDL, TG – triglicerydy, VLDL – lipoproteiny o bardzo małej gęstości

Poszukiwanie nowych leków kontrolujących zaburzenia lipidowe jest uzasadnione z kilku powodów. Po pierwsze: proponuje się coraz mniejsze docelowe stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL‑C), w związku z wynikami badań ze statynami, bezpośrednio łączącymi redukcję ryzyka epizodów sercowo‑naczyniowych z osiągniętym małym stężeniem LDL‑C. Nie zawsze jest to możliwe do uzyskania silną statyną, nawet w dużej dawce, w przypadku ciężkiej hipercholesterolemii rodzinnej. Po drugie: nie wszyscy pacjenci dobrze tolerują statyny. Po trzecie: nie ma leków silnie zwiększających stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL‑C), których zastosowanie w badaniach klinicznych mogłoby odpowiedzieć na pytanie, czy wzrost HDL‑C powoduje proporcjonalną redukcję ryzyka, tak jak w przypadku związku pomiędzy zmniejszeniem stężenia LDL‑C i zmniejszeniem ryzyka. Po czwarte: nie ma również leków zmniejszających syntezę chylomikronów, które można by stosować w zespole chylomikronemii.


Terapia zmniejszająca stężenie LDL


Inhibitory PCSK9


Hipercholesterolemia rodzinna, według dotychczasowej wiedzy, jest spowodowana trzema przyczynami – tzn. brakiem lub defektem receptora LDL (67%), nieprawidłową budową apolipoproteiny (apo) B (14%) oraz mutacją genu kodującego proteazę serynową PCSK9 (konwertaza proproteiny subtilizyny/keksyny typ 9; ok. 2%),1 która powoduje degradację receptora LDL. Godne uwagi jest, że statyny zwiększają stężenie PCSK9 w surowicy proporcjonalnie do dawki,2 co osłabia ich działanie zmniejszające stężenie LDL‑C3. Być może z tego powodu dodatkowy efekt hipolipemizujący po podwojeniu dawki statyny jest mały.4 Od dawna znana jest tzw. reguła „6” – tzn. dodatkowa redukcja LDL‑C tylko o 6% po każdym podwojeniem dawki leku.


Z tych przesłanek powstała hipoteza, że zahamowanie aktywności PCSK9 przedłuży funkcjonowanie receptora LDL oraz będzie działać synergistycznie ze statynami, co poprawi efekt hipolipemizujący, szczególnie w ciężkiej (rodzinnej) hipercholesterolemii. Zadanie takie mogłyby spełnić inhibitory PCSK9, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko tej proteazie, blokując wiązanie PCSK9 z receptorem LDL.


Trzeba też wspomnieć o istnieniu korzystnej mutacji genu PCSK9, która powoduje tworzenie PCSK9 nieaktywnego pod względem zdolności rozkładania receptora LDL. Obecność tej mutacji odpowiada za małe stężenie LDL‑C i niewielkie ryzyko choroby sercowo‑naczyniowej.5


Ostatnio opublikowano wyniki badań klinicznych z randomizacją, w których oceniano wpływ REGN727 (przeciwciała monoklonalnego przeciwko PCSK9) na stężenie cholesterolu LDL oraz bezpieczeństwo takiej terapii u: 1) chorych z pierwotną hipercholesterolemią i stężeniem LDL‑C ≥100 mg/dl podczas leczenia atorwastatyną w dawce 10–40 mg/d;6 2) chorych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych statynami w skojarzeniu z ezetymibem lub bez tego leku;7 3) zdrowych ochotników8. W pierwszych 2 badaniach podawano REGN727 we wstrzyknięciach podskórnych co 2 lub 4 tygodnie przez 12 tygodni odpowiednio do tych badań 50, 100 i 150 mg/tydz. lub 200 bądź 300 mg/tydz., a w trzecim badaniu dożylnie. Z badań tych wynika, że REGN727 znamiennie zmniejsza stężenie LDL‑C u chorych z rodzinną i nierodzinną hipercholesterolemią oraz u zdrowych ochotników (o 30–65%, w zależności od dawki). Efekt ten występuje także u osób przyjmujących jednocześnie statyny. Oczywiście potrzebne są badania trwające dłużej niż 12 tygodni i z udziałem większej liczby chorych. Trzeba również ocenić, czy REGN727, obniżając stężenie LDL‑C, zmniejsza ryzyko wystąpienia epizodów sercowo‑naczyniowych i czy długotrwałe stosowanie tego leku (hipercholesterolemia rodzinna wymaga leczenia przez całe życie) jest bezpieczne.


Na ostatnim Kongresie American Heart Association (AHA) w 2012 roku przedstawiono wyniki 4 badań pod akronimami GAUSS,9 RUTHERFORD,10 LAPLACE11 i MENDEL12 z innym inhibitorem PCSK9 nazwanym AMG 145. Pierwsze badanie przeprowadzono u chorych nietolerujących statyn (monoterapia AMG 145 lub skojarzenie z ezetymibem), drugie u chorych z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią leczonych statynami, trzecie najliczniejsze (631 osób) u chorych ze średnim LDL‑C 120 mg/dl przyjmujących statyny i czwarte u chorych (406 osób) ze średnim stężeniem LDL‑C 100 mg/dl (monoterapia AMG 145 z ezetymibem lub placebo). AMG 145 stosowano w tych badaniach w różnych dawkach cotygodniowych, tj. 280 mg, 350 mg i 420 mg podskórnie (2–4 wstrzyknięć), uzyskując zmniejszenie stężenia LDL‑C od 42% do 55%, w stosunku do wartości wyjściowej.


Inhibitory syntezy apolipoproteiny B


Mipomersen jest antysensowym oligonukleotydem, który hamuje syntezę apo B 100 w wątrobie. Apo B jest strukturalnym rdzeniem wszystkich aterogennych lipoprotein, tj. o bardzo małej gęstości (VLDL), o pośredniej gęstości (IDL) oraz LDL. Poprzez zahamowanie syntezy apo B mipomersen redukuje produkcję LDL, które powstają z VLDL.13 W następstwie tego zmniejsza się stężenie LDL‑C i apo B w osoczu.


Lek ten, podawany podskórnie w cotygodniowych wstrzyknięciach, był oceniany w:

  1. badaniu I fazy u ochotników, z łagodną hipercholesterolemią rodzinną, u których zmiejszył stężenie LDL‑C o 35%, a apo B o 50%14
  2. badaniach II fazy u chorych z heterozygotyczną hipercholesterolemią leczonych statynami15,16 i u osób z łagodną i umiarkowaną hiperlipidemią17; u badanych stężenie LDL‑C i apo B zmniejszyło się w zależności od dawki leku od ponad 20% do 70%
  3. w badaniach III fazy w dawce 200 mg/tydz. przez 26 tygodni u chorych:
    a)    z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych statynami18
    b)    z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i chorobą sercowo‑naczyniową19
    c)    z ciężką heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną obciążonych dużym ryzykiem miażdżycy20
    d)    z hipercholesterolemią obciążonych dużym ryzykiem miażdżycy21 oraz
    e)    leczonych innymi niż statyna lekami hipolipemizującymi, należących do grupy dużego ryzyka i nietolerujących statyn22.

 

Stężenie LDL‑C i apo B u przyjmujących mipomersen zmniejszyło się od około 25% do około 45%w porównaniu z placebo.


Należy dodać, że mipomersen znamiennie zmniejsza też stężenie triglicerydów (TG), cholesterolu VLDL i cholesterolu nie‑HDL.


Spośród objawów ubocznych występowały: najczęściej (u 70–100% osób) reakcja skórna w miejscu wstrzyknięcia leku; objawy grypopodobne (u 30% osób, nieznamienna różnica w porównaniu z placebo), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ponad 3‑krotnie przekraczające górną granicę normy – u 10–15% leczonych (może się z tym wiązać stłuszczenie wątroby, co odpowiadałoby koncepcji, że upośledzona sekrecja VLDL – z powodu hamowania ich syntezy i wydzielania do krążenia, na skutek ograniczonej produkcji apo B – może powodować akumulację TG w hepatocytach; jednak ocena stłuszczenia wątroby w rezonansie magnetycznym i biopsji daje rozbieżne wyniki23 i wymaga badań trwających dłużej i z udziałem większej liczby pacjentów.


Jak widać na podstawie dostępnych badań mipomersen mógłby znaleźć zastosowanie w leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej i innej ciężkiej hipercholesterolemii, jako lek wspomagający terapię statyną i innymi lekami hipolipemizującymi w osiągnięciu pożądanego stężenia LDL‑C lub maksymalnej możliwej jego redukcji. Innym wskazaniem może być nietolerancja statyn u chorych obciążonych dużym ryzykiem epizodów sercowo‑­-naczyniowych.


Mipomersen nie został dotychczas dopuszczony do stosowania ani przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA), ani przez European Medicines Agency. Producent zamierza najpierw zarejestrować lek w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej.


Inhibitory MPT


Mikrosomalne białko transportujące TG (MPT) jest białkiem wewnątrzkomórkowym, które łączy TG z apo B w hepatocytach i w nabłonku jelita cienkiego, biorąc udział w tworzeniu się VLDL (prekursor LDL) chylomikronów.24


Inspiracją dla rozwoju badań nad inhibitorami MPT była obserwacja, że u osób z mutacjami genu MPT związanymi z utratą jego czynności występowały bardzo małe stężenia cholesterolu całkowitego i nie występowały LDL (abetalipoproteinemia).25 Z tego powodu inhibitory MPT mogłoby być wykorzystane do zmniejszania stężenia lipoprotein zawierających apo B.


Badania kliniczne dotyczą kilku doustnych inhibitorów MPT. Cząsteczka CP‑346 088 u ludzi zdrowych zmniejszyła stężenia TG, LDL‑C i apo B, ale od 2007 roku nie ma nowych informacji na jej temat, podobnie jak na temat implitapidu, który prawie całkowicie hamował lipemię poposiłkową. Najbardziej zaawansowane są badania nad lomitapidem, który jest lekiem doustnym do codziennego przyjmowania (II i III faza). Warte uwagi jest badanie przeprowadzone na chorych z hipercholesterolemią umiarkowaną, w którym oceniano skuteczność terapii ezetymibem, lomitapidem oraz skojarzeniem tych leków;26 ezetymib zmniejszył stężenie LDL‑C o około 20%, lomitapid o 20–30% (w zależności od dawki), a leczenie skojarzone – o 35–45% (w zależności od dawki lomitapidu). W innym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bardzo dużych dawek lomitapidu (do 60 mg/d) u 29 chorych na homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną.27 Terapię stosowano przez ponad 26 tygodni, a następnie kontynuowano (w maksymalnej tolerowanej dawce) przez kolejne 52 tygodnie (kontrola bezpieczeństwa). Spadek stężenia LDL‑C u tych osób, które skończyły badanie, wynosił 52%, a u tych, które mogły przyjmować lek w dawce 40–60 mg/d – aż do 80%.


Po 26 tygodniach terapii stężenie LDL‑C zmniejszyło się z wyjściowej średniej wartości 330 mg/dl do 190 mg/dl. Sześciu pacjentów osiągnęło stężenie <100 mg/dl, a jeden nawet <70 mg/dl. Spośród 13 pacjentów leczonych aferezą u 3 można było zmniejszyć częstość interwencji, a u 3 innych zakończyć tę terapię do 26. tygodnia. Spośród objawów ubocznych obserwowano: łagodne i umiarkowane dolegliwości żołądkowo‑jelitowe (biegunka, nudności i dyskomfort w jamie brzusznej) – najczęściej, zwiększenie aktywności ALT i AST w surowicy (nie było ono jednak znaczące ani się nie utrzymywało); zwiększenie zawartości tłuszczu w wątrobie (z 0,9% do 9%).


Opisowi tego badania poświęcono więcej miejsca, gdyż dotyczy ono leku, który może mieć zastosowanie w najcięższej postaci hipercholesterolemii, jaką jest homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Dotychczas jedynym sposobem leczenia tych pacjentów jest afereza LDL, wspomagana silną statyną. Jest nadzieja, że dzięki lomitapidowi można będzie ograniczyć stosowanie tej procedury. Dr Cuchel przedstawiając pracę na Kongresie Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego w czerwcu 2012 roku w Dublinie powiedziała: „To są wyniki, które kilka lat temu mogły być tylko marzeniem w odniesieniu do chorych na homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną”.


Należy dodać, że w październiku 2007 roku FDA przyznała lomitapidowi status leku „sierocego”, który mógłby być w przyszłości przeznaczony do leczenia homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, a w marcu 2011 roku – status leku „sierocego” do leczenia rodzinnej chylomikronemii.28 W październiku 2010 roku także European Medicines Agency (EMA) uznała lomitapid jako „sierocy” lek dla rodzinnej chylomikronemii. Lek, który otrzymuje taki status jest przeznaczony do leczenia rzadkich chorób. W Stanach Zjednoczonych oznacza to mniej niż 200 000 osób dotkniętych chorobą. Przyznanie statusu „lek sierocy” jest zachętą dla producenta, aby kontynuować badania nad lekiem, gdyż może on na przykład płacić mniejsze podatki. Status „lek sierocy” nie oznacza jednak zatwierdzenia do stosowania. W oczekiwaniu na dopuszczenie lomitapidu do praktyki przez FDA i EMA, zgodnie z zaleceniem agencji, zainicjowano niedawno badanie II/III fazy w chylomikronemii rodzinnej. Jak widać w opinii FDA lomitapid mógłby w przyszłości znaleźć zastosowanie w uwarunkowanych genetycznie ciężkiej hipercholesterolemii i ciężkiej hipertriglicerydemii. Korzystne jest przyjmowanie doustne leku, ale ograniczeniem w praktycznym stosowaniu mogą być objawy uboczne.


Terapia zwiększająca stężenie HDL


Cząsteczki HDL są zróżnicowane pod względem wielkości, składu oraz funkcji. Zdolność pobierania cholesterolu z komórek, w tym makrofagów za pośrednictwem wiązania apo A‑I z transporterem ABCA1 mają tylko ubogie w lipidy cząsteczki HDL, tzw. preβ‑1 HDL.29
Inhibitory CETP
Obecnie w badaniach klinicznych sprawdza się skuteczność kilku metod zwiększania stężenia HDL we krwi. Wśród nich duże nadzieje wiąże się z inhibitorami białka transportującego estry cholesterolu (CETP). To białko związane z HDL przenosi estry cholesterolu z HDL do lipoprotein zawierających apo B, wymieniając je na TG. Ten transfer powoduje zubożenie HDL w cholesterol, a wzbogacenie w cholesterol cząsteczek LDL i VLDL. HDL wzbogacają się natomiast w TG. W rezultacie cholesterol za pośrednictwem LDL i IDL (powstają z VLDL) trafia do wątroby. Jest to tzw. pośredni zwrotny transport cholesterolu. Zwierzęta bez CETP, takie jak myszy, szczury i psy mają bardzo duże stężenia HDL‑C i małe LDL‑C, natomiast króliki charakteryzujące się naturalnie dużą aktywnością CETP z dużym stężeniem LDL‑C i małym HDL‑C są podatne na rozwój miażdżycy doświadczalnej.30 W modelu miażdżycy doświadczalnej hamowanie CETP wiąże się z zahamowaniem rozwoju blaszek miażdżycowych.31 Dlatego hamowanie aktywności CETP wydaje się atrakcyjną metodą zmniejszania ryzyka sercowo‑naczyniowego, co sprzyja rozwojowi badań nad inhibitorami CETP. Istnieją różne przypuszczenia na temat działania przeciwmiażdżycowego tych leków. Przypuszcza się, m.in. na podstawie badań in vitro, że HDL hamują powstawanie kompleksów LDL z proteoglikanami, co zapobiega ich uwięźnięciu w ścianie tętnicy.32 Cząsteczki HDL2, zawierające apo E, współzawodniczą z LDL w ich wiązaniu się z proteoglikanami. Powstające kompleksy HDL–proteoglikany są nietrwałe i zdolne do hamowania wchodzenia LDL w interakcję z proteoglikanami. Innym mechanizmem przeciwmiażdżycowego działania inhibitorów CETP mogą być przeciwzapalne i antyoksydacyjne właściwości HDL, których stężenie we krwi wzrasta.33,34 Nie bez znaczenia jest także zmniejszenie stężenia LDL‑C w mechanizmie wspomnianego już pośredniego zwrotnego transportu cholesterolu.


Niemniej jednak przeciwmiażdżycowy efekt dużego stężenia HDL‑C u ludzi, będącego następstwem braku lub niedoboru CETP, uwarunkowanego mutacjami genetycznymi albo działaniem inhibitorów, nie jest udowodniony. Badania populacyjne w Japonii, Chinach i Indiach sugerują, że niedobór CETP wiąże się ze zwiększonym, a nie zmniejszonym ryzykiem choroby wieńcowej.35,36 Opisano też przypadek 54‑letniej Japonki, u której z powodu braku CETP stężenie HDL‑C wynosiło 209 mg/dl i która miała rozwiniętą chorobę wieńcową.37


Pierwszym inhibitorem CETP był torcetrapib. Lek ten nie znalazł zastosowania w praktyce klinicznej, gdyż pomimo korzystnego wpływu na stężenie lipidów (wzrost HDL‑C o 72% i spadek LDL‑C o 25%), w badaniu ILLUMINATE u chorych, którzy go przyjmowali, stwierdzono znamiennie więcej epizodów sercowo‑naczyniowych i zgonów,38 co później powiązano ze stymulacją produkcji aldosteronu oraz hormonów steroidowych i z ich wpływem na wzrost ciśnienia tętniczego. Ponadto być może HDL powstające w wyniku hamowania CETP mają zaburzoną czynność i przez to nie mają działania przeciwmiażdżycowego.


Badanie dal‑OUTCOMES z dalcetrapibem zostało zakończone przed zaplanowanym terminem, gdyż analiza wyników w trakcie badania nie wykazała zmniejszenia częstości epizodów sercowo‑naczyniowych. Należy dodać, że dalcetrapib słabo hamuje aktywność CETP i jest uważany raczej za modulator tego białka niż inhibitor. Obserwowane zwiększenie stężenia HDL‑C jest umiarkowane (30,9%),39 w porównaniu z innymi trapibami (anacetrapibem, ewacetrapibem). Lek ten nie wpływał na stężenie LDL‑C i TG.39 Przerwano też inne badania z tym lekiem.


Ciągle prowadzi się badania kliniczne nad anacetrapibem i ewacetrapibem. Leki te, tak jak dalcetrapib, są pozbawione działań niepożądanych torcetrapibu. Anacetrapib i ewacetrapib silnie zwiększają stężenie HDL‑C (odpowiednio o 138%40 i o 132%41) oraz zmniejszają stężenie LDL‑C (o około 40%) w stosunku do placebo40,41. Wpływ anacetrapibu na ryzyko zgonów wieńcowych, zawałów serca lub rewaskularyzacji wieńcowej łącznie ocenia się w badaniu REVEAL. Wyniki badań klinicznych, oceniających wpływ obu tych leków na występowania epizodów sercowo‑naczyniowych, zadecydują o tym, czy któryś z nich znajdzie praktyczne zastosowanie.


Rekonstytuowane HDL (rHDL), apo A‑I i mimetyczne peptydy apo A‑I


Trwają prace badawcze nad biologicznymi metodami zwiększania stężenia HDL. Należą do nich dożylne wlewy rekonstytuowanych HDL (rHDL), apo A‑I i doustne mimetyczne peptydy apo A‑I.42,43


Dożylny wlew rHDL powoduje natychmiastowe zwiększenie stężenia HDL i nasilenie zwrotnego transportu cholesterolu. Jednak w badaniu ERASE nie wykazano znamiennego wpływu rHDL na zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej.44 Badania z rHDL są nadal prowadzone.


Dożylne wlewy preβ‑HDL zawierających apo A‑I Milano (genetyczny wariant apo A‑I związany z małym stężeniem HDL‑C i pomimo to zwiększonym zwrotnym transportem cholesterolu i ochroną przed rozwojem miażdżycy) spowodowały u chorych z ostrym zespołem wieńcowym znamienne zmniejszenie zmian miażdżycowych.45


Prowadzone są także badania z mimetycznymi peptydami apo A‑I, takimi jak APP‑014 (D‑4F), ATI‑5261 czy CER‑001.43 U pacjentów przyjmujących doustnie D‑4F, powstające preβ-HDL, wzbogacone w apo A‑I i paraoksonazę, wykazywały in vitro właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne oraz stymulowały zwrotny transport cholesterolu z makrofagów.46


Podsumowanie


Poszukuje się nowych leków hipolipemizujących, które by silnie redukowały stężenie LDL‑C w terapii skojarzonej ze statyną u chorych na ciężką uwarunkowaną genetycznie hipercholesterolemię lub w monoterapii w przypadku nietolerancji statyn. Ma to związek z potrzebą osiągania małych stężeń tego lipidu u chorych obciążonych dużym i bardzo dużym ryzykiem sercowo‑naczyniowym. Jak wiadomo – im mniejsze stężenie LDL‑C, tym mniejsze ryzyko epizodów sercowo‑naczyniowych, co udowodniono w badaniach klinicznych ze statynami. Leki hamujące PCSK9, syntezę apo B i czynność MPT wykazują silne działanie zmniejszające stężenie LDL‑C. Inhibitory MPT hamują ponadto syntezę chylomikronów w ścianie jelita cienkiego. Wszystkie te nowe leki wywołują jednak objawy uboczne, głównie ze strony wątroby. Nie wiadomo również, czy w wyniku związanego z ich działaniem zmniejszenia stężenia cholesterolu maleje zagrożenie epizodem sercowo‑naczyniowym. Trudno więc powiedzieć, które z nich wejdą do praktyki, kiedy to ewentualnie nastąpi i jakie będą wskazania do ich stosowania.
Trwają też badania nad lekami silnie zwiększającymi stężenie HDL. Pomimo szerokiej wiedzy na temat HDL, ciągle nie wiadomo, czy zwiększanie ich stężenia łączy się bezpośrednio ze zmniejszeniem ryzyka sercowo‑naczyniowego. Aby to ocenić potrzebne są leki powodujące duży wzrost stężenia tego lipidu. Najbardziej zaawansowane są prace nad inhibitorami CETP. Czy wejdą one do użytku klinicznego, okaże się po uzyskaniu wyników badań klinicznych z anacetrapibem i ewacetrapibem.


PIŚMIENNICTWO

  1. Varret M., Abifadel M., Arles J.P. i wsp.: Genetic heterogeneity of autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin. Gen., 2008; 73: 1–13
  2. Careskey H.E., Davis R.A., Alborn W.E. i wsp.: Atorvastatin increases human serum levels of proprotein converatse subtilisin/kexin type 9. J. Lipid Res., 2008; 49: 394–398
  3. Zaid A., Roubustova A., Essalmani R. i wsp.: Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): hepatocytespecific low‑density lipoprotein receptor degradation and critical role in mouse liver regeneration. Hepatology, 2008; 48: 646–654
  4. Konrad R.J., Troutt J.S., Cao G.: Effects of currently prescribed LDL‑C lowering drugs on PCSK9 and implications for the next generation of LDL‑C lowering agents. Lipids Health Dis., 2011; 10: 38–47
  5. Cohen J.C., Baerwinkle E., Mosley T.H. i wsp.: Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 1264–1272
  6. McKenney J.M., Koren M.J., Keraiakes D.J. i wsp.: Safety and efficacy of monoclonal antibody to protein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236 553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J. Am. Coll. Cardiol., 2012; 59: 2344–2354
  7. Stein E.A., Gipe D., Bergeron J. i wsp.: Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236 553, to reduce low‑density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetymibe therapy: a phase 2 randomised controlled therapy. Lancet, 2012; 380: 29–36
  8. Stein E.A., Mellins S., Yancopoulos G.D. i wsp.: Effect of monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N. Engl. J. Med., 2012; 366: 1108–1118
  9. Sullivan D., Olsson A.G., Scott R. i wsp.: Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low‑density lipoprotein cholesterol levels in statin‑intolerant patients: the GAUSS randomized trial. JAMA, 2012; DOI: 10.1001/jama.2012.25 790
  10. Raal F., Scott R., Somarante R. i wsp.: Low‑density lipoprotein cholesterol‑lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to protein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: The Reduction of LDL‑C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation, 2012; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.144 055
  11. Giugliano R.P., Desai N.R., Kohil P. i wsp.:Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to protein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE‑TIMI 57): a randomised, placebo‑controlled, dose‑ranging, phase 2 study. Lancet, 2012; DOI: 10.1016/S0140‑6736(12)61 770‑X
  12. Koren M.J., Scott R., Kim J.B. i wsp.: Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 2 study. Lancet, 2012; DOI: 10.1016/S0140‑6736(12)61 771–1
  13. Crooke R.M., Baker B.F., Wedel M.: Cardiovascular therapeutic applications in antisense drug technology, principles, strategies and applications. 2nd ed. Boca Raton, FL, CRC Press, 2007: 601–639
  14. Parhofer K.G.: Mipomersen: evidence‑based review of its potential in the treatment of homozygous and severe heterozygous hypercholesterolemia. Core Evidence, 2012; 7: 29–38
  15. Akdim F., Vissler M.E., Tribble D.L. i wsp.: Effect of mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor on low‑density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 2010; 105: 1413–1419
  16. Akidim F., Stroes E.S., Sijbrands E.J. i wsp.: Efficacy and safety of mipomersen, an antisense inhibitor of apolipoprotein B, in hypercholesterolemic subjects receiving stable statin therapy. J. Am. Coll. Cardiol., 2010; 55: 1611–1618
  17. Adkim F. , Tribble D.L., Flaim J.D. i wsp.: Efficacy of apolipoprotein B synthesis inhibition in subjects with mild‑to‑moderate hiperlipidemia. Eur. Heart J., 2012; 32: 2650–2659
  18. Raal F.J., Santos R.D., Blom D.J. i wsp.: Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: a randomized double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet, 2010; 375: 998–1006
  19. Stein E., Dufour R., Gagne C. i wsp.: A randomized, double‑blind, placebo‑controlled study to assess efficacy and safety of mipomersen as add‑on‑therapy in patients with coronary artery disease. Eur. Heart J., 2010; 31 (supl. 1): streszczenie
  20. Tardif J.C., Ceska R., Burges L.J. i wsp.: Apolipoprotein B synthesis inhibition by mipomersen reduces LDL‑C when added to maximally tolerated lipid lowering medication in patients with severe heterozygous hypercholesterolemia. J. Am. Coll. Cardiol., 2011; streszczenie
  21. Cromwell W.C., Thomas G.S., Boltje I. i wsp.: Safety and efficacy of mipomersen administrated as add‑on therapy in patients with hypercholesterolemia and high cardiovascular risk. J. Am. Coll. Cardiol., 2011; streszczenie
  22. Visser M.E., Wagener G., Baker B.F. i wsp.: Mipomersen, an apolipoprotein B synthesis inhibitor, lowers low- density lipoprotein cholesterol in high‑risk statin‑intolerant patients: a randomized, double‑blind placebo‑controlled trial. Eur. Heart J., 2012; 33: 1142–1149
  23. Ricotta D.N., Frishman W.: Mipomersen: a safe and effective antisense therapy adjunct to statins in patiens with hypercholesterolemia. Cardiol. Rev., 2012; 20: 90–95
  24. Gordon D.A., Jamil H.: Progress to understanding the role of microsomal triglyceride transfer protein in apolipoprotein B lipoprotein assembly. Bioch. Biophys. Acta, 2000; 1486: 72–83
  25. Sharp D., Blinderman L., Combs K.A. i wsp.: Cloning and gene defects in microsomal triglyceride transfer protein associated with abetalipoproteinaemia. Nature, 1993; 365: 65–69
  26. Samaha F.F., McKenney J., Bloedon L.T. i wsp.: Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein alone or with ezetymibe in patients with moderate hypercholesterolemia. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med., 2008; 5: 497–505
  27. Cuchel M., Meagher E.A., du Toit Theron H. i wsp.: Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single‑arm, open‑label, phase 3 study. Lancet, 2012 Nov 1. doi: 10.1016/S0140‑6736(12)61 731–0
  28. Lomitapide. Am. J. Cardiovasc. Drugs, 2011; 11: 347–352
  29. Kane J.P., Malloy M.J.: Prebeta‑1 HDL and coronary heart disease. Curr. Opin. Lipidol., 2012; 23: 367–371
  30. Davidson M.H.: HDL and CEPT inhibition: will this DEFINE the future? Curr. Treat. Option. Cardiovasc. Med., 2012; 14: 384–390
  31. Davidson M.H.: Update on CEPT inhibitors. J. Clin. Lipidol., 2010; 4: 394–398
  32. Williams K.J.: What does HDL do? A new mechanism to slow athrogenesis: But a new problem in type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis, 2012; 225: 36–38
  33. Soran H., Hama S., Yadav R., Durrington P.N.: HDL functionality. Curr. Opin. Lipidol., 2012; 23: 353–366
  34. Soran H., Younis N.N., Charlton‑Menys V., Durrington P.: Variation in paraoxonase‑1 activity and atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol., 2009; 20: 265–274
  35. Okamura T., Sekikawa A., Kadowaki T. i wsp.: Cholesteryl ester transfer protein, coronary calcium, and intima‑media thickness of the carotid artery in middle‑age Japanese men. Am. J. Cardiol., 2009; 104: 818–822
  36. Zheng K., Zhang S., Zhang L. i wsp.: Carriers of three polymorphisms of cholesterol ester transfer protein gene are at increased risk to coronary heart disease in a Chinese population. Int. J. Cardiol., 2005; 103: 259–265
  37. Nagano M., Nakamura M., Kobayashi N. i wsp.: Effort angina in middle‑aged woman with abnormally high levels of serum high‑density lipoprotein cholesterol: a case of cholesteryl‑ester transfer protein deficiency. Circ. J., 2005; 69: 609–612
  38. Barter P.: Lessons learned from the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events (ILLUMINATE) trial. Am. J. Cardiol., 2009; 104 (supl): 10E–15E
  39. Fayad Z.A., Mani V., Woodward M. i wsp.: Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non‑invasive multimodality imaging (dal‑PLAQUE): a randomized clinical trial. Lancet, 2012; 378: 1547–1559
  40. Cannon C.P., Shah S., Dansky H. M. i wsp.: Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N. Engl. J. Med., 2010; 363: 2406–2415
  41. Shinkai H.: Cholesterol ester transfer protein modulator and inhibitors and their potential for the treatment of cardiovascular diseases. Vasc. Health Risk Manag., 2012; 8: 323–331
  42. Otocka‑Kmiecik A., Mikhailidis D.P., Nicholls S.P. i wsp.: Dysfunctional HDL: a novel important diagnostic and therapeutic target in cardiovascular disease? Prog. Lipid Res., 2012; 314–324
  43. Wierzbicki A.S., Hardman T.C., Viljoen A.: New lipid‑lowering drugs: an update. Int. J. Clin. Pract., 2012; 66: 270–280
  44. Tardif J.C., Gregoire J., L´Allier P. i wsp.: Effect of rHDL on atherosclerosis‑safety and efficacy (ERASE) investigators. Effects of reconstituted high‑density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA, 2007; 297: 1675–1678
  45. Nissen S.E., Tsunoda T., Tuzcu E.M.: Effect of recombinant Apo A‑I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA, 2003; 290: 2292–2300
  46. Navab M., Anantharamaiah G.M., Reddy S.T. i wsp.: D‑4F causes formation of pre-(beta) high‑density lipoprotein and improves high‑density lipoprotein‑mediated cholesterol efflux and cholesterol reverse transport from macrophages in apolipoprotein E‑null mice. Circulation, 2 004; 109: 3215–3220


Opublikowano w miesięczniku Medycyna Praktyczna 12/2012